Газива конц.д/приг.р-ра д/инф. 1000мг/40мл фл 40мл №1

Газива конц.д/приг.р-ра д/инф. 1000мг/40мл фл 40мл №1 Производитель: Roshe Diagnostics GmbH Страна: Германия Количество: 1 уп

Инструкция по применению Газива 1000 мг/ 40 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий
Форма выпуска, упаковка и состав 
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей жидкости от бесцветного до слегка коричневатого цвета.
1 мл
1 фл.
обинутузумаб
25 мг
1000 мг
Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, полоксамер 188, вода д/и.
40 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные×.
× С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
C целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся круглые стикеры с надписью "контроль вскрытия" (в случае упаковки на ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА").

Фармакологическое действие
Механизм действия
Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.
Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.
Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). Применение обинутузумаба приводит к значительному угнетению B-клеток и противоопухолевой эффективности. По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.
Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0.07×109/л) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.
Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.
В опорном клиническом исследовании у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой у 97% оцениваемых пациентов, получающих препарат Газива®, отмечалось истощение пула B-клеток в конце терапии, а у 97% пациентов истощение сохранялось более 6 месяцев после введения последней дозы. Восстановление числа B-клеток наблюдалось в течение 12-18 месяцев у 11% оцениваемых пациентов.
Иммуногенность
Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (антитерапевтических антител, АТА) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива®, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ.
У пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой не отмечалось образования HAHA (антител человека к антителам человеческого происхождения - Human Anti-Human Antibody) по сравнению с исходным уровнем. У 0.2% пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой развивались HAHA на момент завершения индукции.
Несмотря на то, что клиническая значимость HAHA неизвестна, потенциальная взаимосвязь между развитием НАНА и клиническим течением заболевания не может быть исключена
Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, чувствительность анализа к концентрации препарата Газива®/антител в сыворотке крови, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива® и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакокинетика
Всасывание
Обинутузумаб вводят в/в. Другие пути введения препарата не изучались. Рассчитанное значение медианы Cmax после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение AUC за период применения AUC(t) составило 8961 мкг×д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539.3 мкг/мл и 10956 мкг×д/мл соответственно.
Распределение
После в/в введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения Vc и Vd обинутузумаба при равновесном состоянии (Vss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.
Метаболизм
Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение
Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/сут и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/сут с медианой Т1/2 26.4 сут при ХЛЛ и 36.8 сут для иНХЛ.
Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол. По данным популяционного анализа клиренс в равновесном состоянии и Vd у мужчин выше на 18% и 19% соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и Сmax в 6 цикле составили 11282 мкг×д/мл и 578.9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг×д/мл и 432.5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианы AUC и Сmax составили 13172 мкг×д/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг×д/мл и 481.3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Пожилой и старческий возраст. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.
Нарушение функции почек. Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-89 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
Нарушения функции печени. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Показания 
Хронический лимфолейкоз
в комбинации с хлорамбуцилом у взрослых старше 18 лет с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и с сопутствующими заболеваниями, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе.
Фолликулярная лимфома
в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива® (при достижении как минимум частичной ремиссии) у взрослых в возрасте старше 18 лет с ранее нелеченной распространенной фолликулярной лимфомой (ФЛ) (стадия II с любыми нодальными и экстранодальными вовлечениями ≥7 см в диаметре, стадия III или IV);
в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива® у взрослых в возрасте старше 18 лет с ФЛ, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после такого лечения.

Режим дозирования
Препарат Газива® вводится квалифицированным медицинским персоналом.
Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Препарат Газива® вводят только в/в капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!
Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях, т.к. препарат Газива® не содержит противомикробных консервантов.
Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Газива®.
Для введения препарата Газива® следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).
Совместимость
Препарат Газива® в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.
Раствор препарата Газива® нельзя замораживать и встряхивать.
Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)
Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием лимфоцитов (>25×109/л) и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива® в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.
Премедикация и профилактика инфузионных реакций
Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация ГКС рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.
Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение АД, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 ч перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 ч после ее окончания.
Таблица 1. Премедикация перед введением препарата Газива®, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР)
День цикла приема препарата
Пациенты, требующие премедикации
Лекарственное средство
Применение
Цикл 1
ХЛЛ
День 1, 2
ФЛ
День 1
Все пациенты
ГКС, в/в1,2
Введение необходимо завершить не менее чем за 1 ч до начала инфузии препарата Газива®
Анальгетик/антипиретик для приема внутрь3
Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива®
Антигистаминный препарат4
Все последующие инфузии
ХЛЛ и ФЛ
Пациенты без ИР при предшествующей инфузии
Анальгетик/антипиретик для приема внутрь3
Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива®
Пациенты с ИР (1 или 2 степени) при предшествующей инфузии
Анальгетик/антипиретик для приема внутрь3
Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива®
Антигистаминный препарат4
Пациенты с ИР 3 степени при предшествующей инфузии ИЛИ пациенты с числом лимфоцитов >25×109/л перед проведением инфузии
ГКС, в/в1
Введение необходимо завершить не менее чем за 1 ч до начала инфузии препарата Газива®
Анальгетик/антипиретик для приема внутрь3
Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива®
Антигистаминный препарат4
1 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, т.к. он не является эффективным для предотвращения ИР.
2 Профилактическое в/в введение ГКС не требуется в том случае, если препарат Газива® вводится в один день с комплексной химиотерапией, уже содержащей ГКС. В таком случае необходимо принять ГКС перорально как минимум за 60 мин до введения препарата Газива®.
3 например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.
4 например, 50 мг дифенгидрамина.
Стандартный режим дозирования
Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)
Цикл 1
Рекомендуемая доза препарата Газива® составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла, как указано в Таблице 2.
Для введения первой дозы препарата Газива® необходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг для второй инфузии.
В том случае, если при введении 100 мг препарата Газива® не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газива® можно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя (см. Таблицу 2).
Циклы 2-6
Рекомендуемая доза препарата Газива® составляет 1000 мг с введением в день 1 каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в Таблице 2.
Таблица 2. Введение препарата Газива® при ХЛЛ
День цикла терапии
Доза препарата Газива®
Скорость инфузии
(рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 4)
Цикл 1
День 1
100 мг
25 мг/ч в течение 4 ч. Не увеличивать скорость инфузии.
День 2 или День 1 (продолжение)
900 мг
Если во время предыдущей инфузии не возникло инфузионных реакций, скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, начальная скорость инфузии должна составлять 25 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом не более 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
День 8
1000 мг
Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) не возникло инфузионных реакций, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, начальная скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
День 15
1000 мг
Циклы 2-6
День 1
1000 мг
Режим дозирования хлорамбуцила
Применение препарата Газива® в комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила перорально в дозе 0.5 мг/кг в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6).
Пропуск дозы (ХЛЛ)
При пропуске запланированной дозы препарата Газива® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.
Фолликулярная лимфома
Рекомендуемая доза препарата Газива® составляет 1000 мг в/в как указано в Таблице 3.
Ранее нелеченная фолликулярная лимфома
6 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином
или
6 21-дневных циклов в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем 2 дополнительных цикла препарата Газива® в монотерапии
или
8 21-дневных циклов в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон). Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива® в виде монотерапии в дозе 1000 мг 1 раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива® следует прекратить.
Рефрактерная/рецидивирующая фолликулярная лимфома
Пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на ритуксимаб-содержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива® в комбинации с бендамустином в течение 6 28- дневных циклов.
Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива® в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива® следует прекратить.
Препарат Газива® следует вводить со стандартной скоростью инфузии в цикле 1 (см. Таблицу 3). Пациентам, у которых не возникает инфузионных реакций ≥3 степени тяжести во время цикла 1, препарат Газива® может вводиться в виде короткой (приблизительно 90 мин) инфузии, начиная с цикла 2 и далее (см. Таблицу 4).
Таблица 3. Введение препарата Газива® при ФЛ
День цикла терапии
Доза препарата Газива®
Скорость инфузии
(рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 5)
Цикл 1
День 1
1000 мг
50 мг/ч. Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
День 8
1000 мг
Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) инфузионных реакций не возникло или развилась ИР 1 степени тяжести, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Если во время предыдущей инфузии ИР ≥2 степени тяжести, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч. Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
День 15
1000 мг
Циклы 2-6
День 1
1000 мг
Поддерживающая терапия
1 раз в 2 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания
1000 мг
Таблица 4. Введение препарата Газива® короткими инфузиями при ФЛ
День цикла терапии
Доза препарата Газива®
Скорость инфузии
(рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 5)
Циклы 2-6
или 2-8
День 1
1000 мг
Если во время цикла 1 не возникло ИР ≥3 степени тяжести:
100 мг/ч в течение 30 мин, затем 900 мг/ч в течение приблизительно 60 мин.
Если во время предыдущей короткой инфузии развилась ИР 1-2 степени тяжести с продолжающимися симптомами или ИР 3 степени тяжести, то необходимо вводить препарат Газива® со стандартной скоростью (см. Таблицу 3).
Поддерживающая терапия
1 раз в 2 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания
1000 мг
Режим дозирования бендамустина при рефрактерной/рецидивирующей и ранее нелеченной фолликулярной лимфоме
Применение препарата Газива® в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м2/сут в/в в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6).
Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченной фолликулярной лимфоме
Необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы CHOP и CVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.
Пропуск дозы (ФЛ)
При пропуске запланированной дозы препарата Газива® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.
Если проявления токсичности развиваются перед днем 8 или днем 15 цикла 1 и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2.
Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.
Коррекция дозы (все показания)
Изменение дозы препарата Газива® не рекомендуется.
Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в Таблице 5 и в разделе "Особые указания".
Таблица 5. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций (также см. раздел "Особые указания")
4 степень (жизнеугрожающие ИР)
Остановить инфузию и полностью прекратить терапию.
3 степень (тяжелые ИР)
Временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию.
- При развитии ИР 3 степени при стандартной скорости инфузии после разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в 2 раза ниже, чем скорость предыдущей инфузии (скорость, с которой вводился препарат в то время, когда развились ИР). В дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в Таблицах 2 и 3.
- При развитии ИР 3 степени у пациентов с ФЛ при короткой инфузии после разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость предыдущей инфузии (скорость, с которой вводился препарат в то время, когда развились ИР) и не более чем 400 мг/ч. Если инфузия завершается без повторного развития ИР 3 степени, то следующую инфузию необходимо проводить со стандартной скоростью.
- В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива®, разделенную на 2 дня, в день 1 скорость инфузии можно увеличить через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ч.
При повторном развитии ИР 3 степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию.
1-2 степень (ИР легкой и средней степени)
Снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию.
После разрешения симптомов продолжить инфузию.
Если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно увеличивать с шагом и интервалом, рекомендованными в Таблицах 2, 3 и 4.
- В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива®, разделенную на 2 дня, в день 1 скорость инфузии можно увеличить через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ч.
Особые группы пациентов
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не требуется
Эффективность и безопасность препарата Газива® у детей и подростков младше 18 лет не установлена.
Коррекции дозы препарата Газива® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газива® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлены.
Эффективность и безопасность препарата Газива® у пациентов с нарушением функции печени не установлены.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива® в первом цикле ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ) разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1, и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 6).
Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива®.
Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.
Таблица 6.
Доза препарата Газива®, предназначенная для введения
Необходимое количество
концентрата препарата Газива®
Объем
инфузионного пакета
100 мг
4 мл
100 мл
900 мг
36 мл
250 мл
1000 мг
40 мл
250 мл
Введение препарата Газива® в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии фолликулярной лимфомы
Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива® и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида.
Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.
Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузий на предмет механических включений и изменения окраски.
С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Приготовленный раствор препарата Газива® физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С, затем в течение 24 ч при комнатной температуре (≤30°С) и затем в течение не более 24 ч, во время которых должна быть завершена инфузия.

Побочное действие
Профиль безопасности препарата Газива® основан на данных клинического изучения препарата у пациентов с различными гематологическими заболеваниями (включая ХЛЛ и индолентную НХЛ; всего около 4900 пациентов). Преимущественно препарат применялся в комбинации с режимами химиотерапии (CHOP, CVP, хлорамбуцил или бендамустин). Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) являлись:
инфузионные реакции, наиболее часто встречавшиеся у пациентов с ХЛЛ (см. раздел "Особые указания");
синдром лизиса опухоли, наиболее часто встречавшийся у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек (см раздел "Особые указания");
тромбоцитопения, в некоторых случаях имевшая летальный исход в цикле 1 (см раздел "Особые указания").
Наиболее часто встречающимися нежелательным реакциями у пациентов независимо от заболевания были инфузионные реакции, нейтропения, диарея, запор и кашель.
В перечне ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Газива® в комбинации с различными режимами химиотерапии и по различным показаниям. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100). НР отнесены к той или иной категории на основании наиболее высокой частоты (различие ≥2% по сравнению с соответствующей группой сравнения), которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований препарата Газива®. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.
В каждой категории нежелательные реакции указаны в порядке убывания частоты.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции*.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай (Herpes zoster), пневмония, назофарингит; часто - ринит, герпес слизистой оболочки полости рта, грипп, легочная инфекция, фарингит.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - боль в ротоглотке, заложенность носа, ринорея.
Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, боль в спине, боли в конечностях; часто - боли в костях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.
Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, депрессия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи, дизурия.
Со стороны сосудов: часто - повышение АД.
Со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи.
Со стороны ЖКТ: очень часто - запор, диарея; часто - диспепсия, геморрой.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд; часто - экзема.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.
Со стороны показателей лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела, снижение числа лейкоцитов.
Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто - боль в груди.
*Определяется как любое связанное с терапией нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 ч после инфузии.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
Наиболее часто (≥5%) наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций (ИР): тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, озноб, повышение температуры тела, понижение АД, "приливы", повышение АД, тахикардия, одышка и дискомфорт в области грудной клетки.
Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и со стороны сердца - фибрилляция предсердий
Хронический лимфолейкоз
Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива®. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата Газива® (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива®. При последующих введениях ИР 3-5 степени не наблюдалось.
Комплекс мер по предупреждению ИР (см. раздел "Режим дозирования") позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени тяжести.
Неходжкинская лимфома
В цикле 1 общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из соответствующих групп сравнения. У пациентов, получавших препарат Газива® в комбинации с химиотерапией, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1, постепенно снижалась при последующих инфузиях и продолжала снижаться во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива®.
В целом у 4% пациентов развились ИР, послужившие причиной прекращения лечения препаратом Газива®.
В клиническом исследовании, разработанном для изучения профиля безопасности коротких (приблизительно 90 мин) инфузий после цикла 1 у пациентов с ранее нелеченной ФЛ, частота, тяжесть и типы симптомов ИР были аналогичны тем, что наблюдались у пациентов, получавших инфузии со стандартной скоростью введения.
Нейтропения и инфекции
Хронический лимфолейкоз
Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40.7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).
Неходжкинская лимфома
Нейтропения возникала чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из контрольных популяций, а риск ее развития был повышен в периоде индукции.
Частота длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом при лечении препаратом Газива® и химиотерапией составляла соответственно 3% и 7%.
Частота возникновения инфекций составляла 78% при лечении препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией (явления 3-5 степени тяжести отмечались у 22%, и летальные исходы зарегистрированы у 3% пациентов).
Среди пациентов, получивших профилактическое лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, инфекции 3-5 степени тяжести встречались реже.
Тромбоцитопения и кровотечения
Хронический лимфолейкоз
Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива® в комбинации с хлорамбуцилом составила 15.4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 ч после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.
Неходжкинская лимфома
Тромбоцитопения возникала с повышенной частотой в цикле 1 при лечении препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией. Тромбоцитопения, развивающаяся в течение инфузии или не позднее 24 ч после инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов, получавших терапию препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов из групп сравнения. Частота нежелательных явлений кровотечений была схожей во всех группах лечения. Частота кровотечений всех степеней тяжести и кровотечений 3-5 степени тяжести составила 12% и 4%, соответственно. Частота случаев кровотечений с летальным исходом составила менее 1%, при этом в цикле 1 таких явлений не возникало.
Нарушения коагуляции, включая синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром)
Сообщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с фолликулярной лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших терапию препаратом Газива®. В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было. Сообщалось о 3 пациентах, у которых развился ДВС-синдром (у одного пациента – серьезное явление, у 2 – несерьезное) среди 1135 пациентов, получавших терапию препаратом Газива® в трех крупнейших контролируемых исследованиях терапии фолликулярной лимфомы и хронического лимфолейкоза, спонсированных компанией. Все явления были отмечены в группе терапии обинутузумабом, в группах сравнения ни одного явления зарегистрировано не было. Все явления произошли в течение 1-2 дней после первой инфузии. Все пациенты продолжили лечение (см. раздел "Особые указания").
Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива®.
Реактивация вируса гепатита В
Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии препаратом Газива®.
Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца
На фоне терапии препаратом Газива® наблюдались случаи нарушения функции сердца, в т.ч. с летальным исходом.
Перфорация органов ЖКТ
Сообщалось о случаях перфорации органов ЖКТ у пациентов, получающих препарат Газива®, преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы.
Поддер