Иматиниб-ТЛ капс 100мг №120 банка

Иматиниб-ТЛ капс 100мг №120 банка
Производитель: Ортат АО
Страна: Россия

Инструкция по применению
Иматиниб-Тл 100мг 120 шт. капсулы Технология лекарств
Состав, форма выпуска и упаковка
Капсулы - 1 капс., 100 мг:

• Действующие вещества: Иматиниба мезилат 119,50 мг, в пересчете на основание иматиниб 100,00 мг;
• Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 102, кросповидон, кремния диоксид коллоидный (Аэросил), магния стеарат.
• Капсула твердая желатиновая [корпус: титана диоксид, краситель железа оксид желтый, желатин; крышка: титана диоксид, краситель железа оксид желтый, желатин].

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 120 капсул в банку полимерную из полиэтилена для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной из полиэтилена. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.
Каждую банку, 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Описание лекарственной формы
Твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой желтого цвета. Содержимое капсул - от белого до желтого цвета порошок. Допускается коричневатый оттенок.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства; ингибиторы протеинкиназ; ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL
Фармакокинетика
Фармакокинетика иматиниба изучена в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме были изучены в 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, т.е. когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.
Абсорбция
Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составляет 98%.
После принятия пероральной дозы наблюдалась высокая вариативность среди пациентов по уровням площади под кривой «концентрация-время» (AUC) иматиниба в плазме.
При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак скорость всасывания иматиниба была минимально снижена (11% снижение максимальной концентрации (Сmax) и удлинение времени достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови (tmax) на 1,5 часа), вместе с небольшим снижением AUC (7,4%).
Влияние предшествующего хирургического вмешательства в отношении органов желудочно-кишечного тракта на всасывание препарата не исследовалось.
Распределение
На основании экспериментов in vitro при клинически значимых концентрациях иматиниба связывание с белками плазмы крови составляло около 95%, главным образом с альбумином и альфа-кислыми гликопротеинами, в незначительной степени с липопротеинами.
Биотрансформация
Основным циркулирующим метаболитом у людей является N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующее in vitro активность, схожую с исходным препаратом. AUC данного метаболита в плазме составила только 16% от значения AUC иматиниба. Связь с белками плазмы N-деметилированного метаболита сходна со связью исходного препарата.
Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе охватывали примерно 65% циркулирующей радиоактивности в течение 48 часов (AUC(0-48h)). Остальная циркулирующая радиоактивность включала ряд второстепенных метаболитов.
Результаты in vitro показали, что CYP3A4 - основной человеческий фермент CYP450, катализирующий биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных сопутствующих препаратов (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V), только эритромицин (50% ингибирующая концентрация (ИК50) 50 мкМ) и флуконазол (ИК50 118 мкМ) продемонстрировали ингибирование метаболизма иматиниба, которое может иметь клиническое значение.
Было показано, что in vitro иматиниб - конкурентный ингибитор маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki в отношении микросом печени человека составляли 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно.
Максимальные концентрации иматиниба в плазме у пациентов составляют 2-4 мкмоль/л, следовательно, возможно ингибирование опосредованного CYP2D6 и/или CYP3A4/5 метаболизма сопутствующих лекарственных препаратов.
Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкМ). Это значение Ki намного выше, чем предполагаемые уровни иматиниба в плазме крови у пациентов, следовательно, не предполагается никакого взаимодействия при сопутствующем применении 5-фторурацила либо паклитаксела и иматиниба.
Элиминация
На основании обнаружения сложных веществ после перорального применения меченного радиоактивным изотопом 14С иматиниба около 81% дозы выводилось в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы иматиниба (5% - с мочой и 20% - с калом), остальное количество препарата выводилось в виде метаболитов.
Фармакокинетика в плазме
После перорального приема у здоровых добровольцев показатель t1/2 составлял приблизительно 18 ч, что нормально для приема дозы один раз в сутки.
После перорального применения увеличение средней AUC при увеличении дозы имело линейный и дозопропорциональный характер в пределах диапазона доз иматиниба от 25 до 1000 мг. Не отмечалось изменения в кинетике иматиниба при повторных дозах, и кумуляция была в 1,5-2,5 раза больше в равновесном состоянии, когда доза принималась один раз в сутки.
Фармакокинетика у пациентов с СОЖКТ
У пациентов с СОЖКТ действие в равновесном состоянии было в 1,5 раза выше, чем наблюдаемое у пациентов с ХМЛ при такой же дозе (400 мг в сутки). На основании предварительного популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с СОЖКТ были выявлены три переменные (альбумин, число белых клеток крови (WBC) и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба.
Пониженные значения альбумина и более высокие уровни WBC приводили к снижению клиренса (CL/f). Тем не менее эти связи не были выражены достаточно, чтобы служить основанием для корректировки доз. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени потенциально может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.
Популяционная фармакокинетика
На основе анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ХМЛ отмечалось незначительное влияние возраста на объем распределения (повышение на 12% у пациентов старше 65 лет). Данное изменение не рассматривается в качестве клинически значимого.
Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что для пациентов весом 50 кг средний ожидаемый клиренс составляет 8,5 л/ч, а для пациентов весом 100 кг клиренс повысится до 11,8 л/ч. Данные изменения не считаются достаточными для корректировки дозы в расчете на килограмм массы тела.
Влияние пола на кинетику иматиниба отсутствует.
Нарушение функций органов
Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительной степени. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени отмечается более высокое содержание иматиниба в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Оно повышается примерно в 1,5-2 раза, что соответствует повышению кислого гликопротеина (AGP), с которым сильно связывается иматиниб, в плазме в 1,5 раза.
Клиренс свободного вещества для иматиниба, вероятно, схож у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет собой лишь вспомогательный путь выведения иматиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Несмотря на то что результаты анализа фармакокинетики показали наличие значительной вариабельности между пациентами, среднее воздействие иматиниба у пациентов с различной степенью нарушения функции печени не возрастало по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Побочное действие»).
Дети
В исследованиях I и II фазы у детей иматиниб при приеме внутрь быстро всасывался, как и у взрослых пациентов. При применении доз 260 и 340 мг/м2/сут у детей было достигнуто то же действие, что и при применении у взрослых пациентов доз 400 и 600 мг соответственно. Сравнение AUC в течение 24 часов (AUC0-24) на 8-й и на 1-й день при применении дозы 340 мг/м2/сут выявило 1,7-кратное накопление препарата после многократного приема один раз в сутки.
На основании объединенного популяционного фармакокинетического анализа у пациентов детского возраста с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другими гематологическими заболеваниями, подлежащими терапии иматинибом) отмечалось повышение клиренса иматиниба с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После корректировки с учетом влияния ППТ другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не оказывали клинически значимого влияния на действие иматиниба. Анализ подтвердил, что действие иматиниба у детей, получающих 260 мг/м2 один раз в сутки (не превышая дозу в 400 мг один раз в сутки) или 340 мг/м2 один раз в сутки (не превышая дозу в 600 мг один раз в сутки), было схожим с действием у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 или 600 мг один раз в сутки.
Фармакодинамика
Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеинтирозинкиназы, оказывающим сильное ингибирующее воздействие на активность тирозинкиназы (ТК) кластерного региона точечного разрыва Абельсона (BCR-ABL), а также на несколько рецепторных ТК: Kit, рецептор фактора стволовых клеток (SCF), кодируемый протоонкогеном c-Kit, рецепторы с дискоидиновым доменом (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) а также альфа- и бета-рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR-alpha и PDGFR-beta). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, опосредованные активацией данных рецепторных киназ.
Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который потенциально ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Данный препарат селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL-положительных клеточных линиях, а также в свежих лейкемических клетках, полученных от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph+) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).
В условиях in vivo у животных моделей с применением BCR-ABL-положительных опухолевых клеток данный препарат сам по себе проявляет противоопухолевую активность. Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и фактора роста стволовых клеток (SCF), c-Kit, и ингибирует клеточные процессы, опосредованные PDGFR и SCF.
В условиях in vitro иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), экспрессирующих активирующую мутацию kit.
В патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) и бугорковой дерматофибросаркомы (БДФС) играет роль нерегулируемая активация рецептора PDGF или ABL-протеиновых тирозинкиназ вследствие слияния с различными белками-партнерами или вследствие нерегулируемой выработки PDGF. Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, вызванную вышедшей из-под контроля активностью киназ PDGFR и ABL.
Показания к применению

• Впервые выявленный Ph+ ХМЛ у взрослых и детей, у которых трансплантация костного мозга не рассматривается в качестве терапии первой линии.
• Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неуспешной терапии интерфероном альфа в фазе акселерации или бластного криза у взрослых и детей.
• Впервые диагностированный Ph+ ОЛЛ - в составе химиотерапии у взрослых пациентов и детей.
• Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов - как монотерапия.
• ГЭС, атипичные МДС/МПЗ или агрессивный системный мастоцитоз, связанный с эозинофилией и активацией PDGFR - альфа- или бета-мутациями или FIP1L1-PDGFR у взрослых пациентов.
• Kit+ (CD 117) неоперабельные и/или метастатические злокачественные СОЖКТ у взрослых пациентов.
• Адъювантная терапия после выполнения резекции Kit-позитивной СОЖКТ у взрослых пациентов.
• Неоперабельная, рекуррентная и/или метастазирующая БДФС у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период кормления грудью.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

• до 1 года - у пациентов с Ph+ ОЛЛ;
• до 2 лет - у пациентов с Ph+ ХМЛ;
• до 18 лет - по остальным показаниям.

С осторожностью
Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Следует с осторожностью применять иматиниб:

• при нарушениях функции печени тяжелой степени тяжести;
• при нарушениях функции почек тяжелой степени тяжести;
• при заболеваниях сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
• при проведении регулярной процедуры гемодиализа;
• при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами - субстратами изофермента CYP3A4;
• при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст
Беременность
Имеются ограниченные данные по применению иматиниба у беременных женщин. После регистрации препарата сообщалось о случаях самопроизвольных выкидышей и врожденных аномалиях у новорожденных, рожденных у женщин, принимавших иматиниб. Между тем исследования у животных показали токсическое воздействие на репродуктивную функцию, а потенциальный риск для плода неизвестен.
Препарат ИМАТИНИБ-ТЛ не следует назначать в период беременности, за исключением случаев явной необходимости. Если он применяется в период беременности, следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.
Лактация
Имеется ограниченная информация относительно выделения иматиниба в грудное молоко женщины. Исследование с участием двух женщин в период кормления грудью выявило, что иматиниб и его активный метаболит могут выделяться в грудное молоко. Соотношение молока и плазмы, исследуемое у единственной пациентки, определялось как 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что позволяет предполагать большее распространение метаболита в молоке. Учитывая общую концентрацию иматиниба и его метаболита, а также максимальное суточное потребление молока младенцем, предполагается, что воздействие будет низким (≈ 10% терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низких доз иматиниба на новорожденного неизвестно, женщинам, принимающим иматиниб, следует отказаться от кормления грудью во время лечения и в течение не менее 15 дней после прекращения лечения препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ.
Фертильность
Женщины с детородным потенциалом
Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ и в течение не менее чем 15 дней после прекращения лечения следует применять эффективные методы контрацепции.
Фертильность
В доклинических исследованиях не оказывалось воздействия на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, хотя наблюдалось влияние на репродуктивные параметры.
Исследования пациентов, получающих иматиниб, и его воздействия на репродуктивную функцию и гаметогенез не выполнялись. Пациенты, получающие лечение с применением препарата ИМАТИНИБ-ТЛ, которые беспокоятся в отношении его влияния на репродуктивную функцию, должны проконсультироваться со своим врачом.
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
У пациентов с распространенными злокачественными опухолями могут быть многочисленные осложняющие заболевания, что затрудняет оценку причинной связи нежелательных реакций из-за различных симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и сопутствующим применением многочисленных лекарственных препаратов.
В клинических исследованиях по ХМЛ прекращение приема препарата по причине, связанной с развитием нежелательных реакций, наблюдалось у 2,4% пациентов со впервые выявленным заболеванием, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии с применением интерферона, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии с применением интерферона и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии с применением интерферона. При СОЖКТ лечение исследуемым препаратом было прекращено по причине развития нежелательных реакций, связанных с препаратом, у 4% пациентов.
Нежелательные реакции были схожими при всех показаниях, за исключением двух. Наблюдалось больше случаев миелосупрессии у пациентов с ХМЛ, чем с СОЖКТ, что, по всей вероятности, связано с основным заболеванием. В исследовании с участием пациентов с неоперабельной и/или метастатической СОЖКТ у 7 (5%) пациентов было кровотечение 3-й или 4-й степени по оценочной шкале общих критериев токсичности (ОКТ) из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (3 пациента) и внутриопухолевое кровотечение (3 пациента) или оба вида кровотечения (1 пациент). Опухоли в ЖКТ могут быть источником кровотечения из ЖКТ (см. раздел «Особые указания»). ЖКТ и опухолевое кровотечение могут быть серьезными и иногда приводят к летальному исходу.
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (> 10%), связанными с применением препарата, в обоих случаях были легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные судороги и сыпь.
Поверхностные отеки были распространенным явлением во всех исследованиях и описывались в первую очередь как периорбитальный отек или отеки нижних конечностей. Тем не менее такие отеки редко были тяжелыми и поддавались лечению с применением диуретиков, других поддерживающих мер или со снижением дозы иматиниба.
В случае, когда иматиниб комбинировался с высокодозной химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, наблюдалась преходящая гепатотоксичность в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
Учитывая ограниченную базу данных по безопасности, нежелательные явления, выявленные на сегодняшний день у детей, сопоставимы с известным профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. База данных по безопасности у детей с Ph+ ОЛЛ очень ограниченна, при этом не было выявлено новых проблем по безопасности.
Разнообразные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое прибавление в весе с наличием или без поверхностных отеков может обобщенно быть описано как «задержка жидкости». Такие реакции обычно могут лечиться путем временного прекращения применения иматиниба и с помощью диуретиков и других соответствующих мер поддерживающего лечения. Тем не менее некоторые из этих реакций могут быть серьезными или угрожать жизни и несколько пациентов с бластным кризом при наличии сочетанных заболеваний в анамнезе, таких как плевральный выпот, сердечная недостаточность с застойными явлениями и почечная недостаточность, умерли.
В клинических исследованиях с участием детей не было выявлено особых данных по безопасности.
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции, сообщаемые более чем в единичном случае, перечислены ниже, в соответствии с системно-органным классом и частотой возникновения. Категории частоты возникновения определяются с применением следующих условий: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке частоты возникновения, сначала наиболее частые.
Нежелательные реакции и частота их возникновения представлены в Таблице 1.
Таблица 3. Сводная таблица нежелательных реакций
Инфекции и инвазии
Нечасто
Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис
Редко
Грибковая инфекция
Частота неизвестна
Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)*
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Редко
Синдром лизиса опухоли
Частота неизвестна
Кровотечение из опухоли/некроз опухоли*
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна
Анафилактический шок*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто
Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто
Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нечасто
Тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
Редко
Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия
Нарушения метаболизма и питания
Часто
Анорексия
Нечасто
Гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
Редко
Гиперкалиемия, гипомагниемия
Психические нарушения
Часто
Бессонница
Нечасто
Депрессия, снижение либидо, тревога
Редко
Состояние спутанности сознания
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто
Головная боль2
Часто
Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия
Нечасто
Мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, пояснично-крестцовый радикулит, синдром беспокойных ног, тремор, геморрагический инсульт
Редко
Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
Частота неизвестна
Отек головного мозга*
Нарушения со стороны органа зрения
Часто
Отек век, повышение слезоотделения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения
Нечасто
Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, субконъюнктивальное кровоизлияние, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек
Редко
Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва
Частота неизвестна
Кровоизлияние в стекловидное тело*
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта
Нечасто
Вестибулярное головокружение, шум в ушах, потеря слуха
Нарушения со стороны сердца
Нечасто
Сильное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких
Редко
Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот
Частота неизвестна
Перикардит*, тампонада сердца*
Нарушения со стороны сосудов4
Часто
Приливы, кровотечения
Нечасто
Гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, гипотензия, синдром Рейно
Частота неизвестна
Тромбоз/эмболия*
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто
Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нечасто
Плевральный выпот5, фаринголарингеальная боль, фарингит
Редко
Плевральная боль в груди, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Частота неизвестна
Острая респираторная недостаточность6*, интерстициальное заболевание легких*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто
Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе7
Часто
Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит
Нечасто
Стоматит, язвы ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко
Колит, кишечная непроходимость, воспалительные заболевания кишечника
Частота неизвестна
Кишечная непроходимость/обструкция кишечника*, перфорация желудочно-кишечного тракта*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE)
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто
Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто
Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха
Редко
Печеночная недостаточность8, некроз печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто
Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь
Часто
Зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция светочувствительности
Нечасто
Пустулезная сыпь, закрытая травма, повышенная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к появлению гематом, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, панникулит9
Редко
Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная экзантематозная пустулезная сыпь (ОГЭПС), пемфигус*
Частота неизвестна
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (ЛРЭСП)*, псевдопорфирия*
Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани
Очень часто
Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия10, артралгия, боль в костях11
Часто
Отечность суставов
Нечасто
Скованность в суставах и мышцах, остеонекроз*
Редко
Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия
Частота неизвестна
Задержка роста у детей*
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто
Боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание
Частота неизвестна
Хроническая почечная недостаточность
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто
Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки
Редко
Геморрагическое желтое тело/геморрагическая киста яичника
Общие расстройства и реакции в месте введения
Очень часто
Задержка жидкости и отеки, утомляемость
Часто
Слабость, лихорадка, анасарка, озноб, тремор
Нечасто
Боль в груди, недомогание
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто
Увеличение массы тела
Часто
Снижение массы тела
Нечасто
Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови
Редко
Повышение уровня амилазы в крови
* Эти типы реакций в основном наблюдались в период пострегистрационного применения иматиниба. Сюда включаются отчеты о спонтанных случаях из практики, а также серьезные нежелательные реакции из продолжающихся исследований, программ расширенного доступа, клинико-фармакологических исследований и поисковых исследований в отношении неутвержденных показаний. Поскольку данные реакции выявлены у популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием иматиниба.
1 О развитии пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированным ХМЛ и у пациентов с СОЖКТ.
2 Головная боль наиболее часто наблюдалась среди пациентов, страдающих СОЖКТ.
3 На основании пациенто-лет нарушения со стороны сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированным ХМЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.
4 Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов с СОЖКТ, а кровотечения (гематомы, геморрагии) - у пациентов с СОЖКТ и трансформированным ХМЛ (ХМЛ-АР (ХМЛ в хронической стадии) и ХМЛ-ВС (ХМЛ в стадии бластного криза)).
5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с СОЖКТ и у пациентов с трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.
6 Сообщалось о случаях с летальным исходом у пациентов, страдающих заболеваниями на поздней стадии, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
7 Боль в животе и желудочно-кишечное кровотечение чаще всего наблюдались у пациентов с СОЖКТ.
8 Сообщалось о нескольких случаях печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.
9 Включая узловатую эритему.
10 Мышечно-скелетная боль во время лечения иматинибом или после прекращения лечения наблюдалась в пострегистрационный период.
11 Мышечно-скелетная боль и связанные с этим реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с СОЖКТ.
Отклонения от нормы результатов лабораторных тестов
Гематология
При ХМЛ во всех исследованиях систематически обнаруживались цитопении, особенно нейтропения и тромбоцитопения, с более высокой частотой возникновения при высоких дозах ≥ 750 мг (исследование I фазы). Тем не менее возникновение цитопений также явно зависело от фазы заболевания, частота возникновения нейтропении 3-й или 4-й степени (АКН < 1,0 х 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 х 109/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазу акселерации (59-64 и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами со впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе (16,7 нейтропения и 8,9% тромбоцитопения).
В случае впервые выявленного ХМЛ в хронической фазе наблюдались нейтропения 4-й степени (АКН < 0,5 х 109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 х 109/л) соответственно у 3,6 и < 1% пациентов. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировалась в пределах от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Такие явления обычно могут разрешиться либо путем снижения дозы либо прерыванием лечения с применением иматиниба, но в редких случаях могут приводить к полному прекращению лечения.
У пациентов детского возраста с ХМЛ наиболее часто наблюдаемыми токсическими явлениями были цитопении 3-й или 4-й степени, включающие нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Они обычно возникают в течение первых нескольких месяцев терапии.
В исследовании с участием пациентов с неоперабельной и/или метастатической СОЖКТ сообщалось об анемии 3-й и 4-й степени соответственно у 5,4 и 0,7% пациентов, и это могло быть связано с желудочно-кишечным кровотечением или кровотечением из опухоли по крайней мере у некоторых их этих пациентов.
Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 7,5 и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3-й степени - у 0,7% пациентов. Ни у одного пациента не развивалась тромбоцитопения 4-й степени. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов возникало в основном во время первых шести недель терапии, при этом в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.
Биохимия
Сильное повышение трансаминаз (< 5%) или билирубина (< 1%) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и обычно разрешалось путем снижения дозы или прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла примерно одну неделю). Лечение было полностью прекращено по причине отклонения от нормы лабораторных показателей менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У 6,8% пациентов с СОЖКТ (исследование В2222) наблюдалась 3-я или 4-я степень повышения аланинаминотрансферазы (АЛТ) и у 4,8% - 3-я или 4-я степень повышения ACT. Повышение билирубина составило меньше 3%.
Отмечались случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; в некоторых из них исход был летальным, в том числе у одного пациента, который применил высокую дозу парацетамола.
Описание отдельных нежелательных реакций
Реактивация ВГВ
В связи с применением ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL сообщалось о реактивации ВГВ. В некоторых случаях отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).
Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами
Активные вещества, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови
Вещества, ингибирующие действие изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например, такие ингибиторы протеазы, как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азольные фунгициды, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; некоторые макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), могут замедлять метаболизм иматиниба и увеличивать его концентрацию.
При одновременном приеме иматиниба с разовой дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4) у здоровых добровольцев значительно увеличилась экспозиция иматиниба (Сmах и AUC иматиниба увеличились на 26 и 40% соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении препарата ИМАТИНИБ-ТЛ с ингибиторами изоферментов CYP3A4.
Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови
Вещества, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как зверобой продырявленный), могут значительно снижать действие препарата ИМАТИНИБ-ТЛ, потенциально увеличивая риск неблагоприятного исхода лечения.
Предварительный прием нескольких доз рифампицина 600 мг с последующей разовой дозой 400 мг иматиниба привел к снижению Сmах и AUC от нуля до бесконечности (AUC(0-∞)) как минимум на 54 и 74% от соответствующих значений, полученных без предварительного приема рифампицина.
Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными глиомами, которые получали иматиниб во время приема противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты (ПЭПИФ), таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме снизилась на 73% по сравнению с пациентами, не принимавшими ПЭПИФ. Следует избегать сопутствующего приема рифампицина или других сильных индукторов CYP3A4 с иматинибом.
Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под воздействием препарата ИМАТИНИБ-ТЛ
Иматиниб увеличивает средние значения Сmах и AUC симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование изофермента CYP3A4 иматинибом. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата ИМАТИНИБ-ТЛ вместе с субстратами изофермента CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин).
Препарат ИМАТИНИБ-ТЛ может увеличивать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), т.е. статины и т.д.).
Из-за повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (например, кровоизлияние), пациенты, которым требуется антикоагулянтная терапия, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.
In vitro иматиниб ингибирует действие изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, аналогичных тем, которые влияют на активность CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг два раза в сутки отмечается ингибирующее действие на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола и увеличение Сmах и AUC метопролола примерно на 23% (90% доверительный интервал (ДИ) 1,16-1,30). При одновременном приеме иматиниба с субстратами CYP2D6 изменение дозы, по всей видимости, не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. У пациентов, получающих лечение метопрололом, следует рассмотреть необходимость клинического наблюдения.
In vitro и